突破！西湖大学冷冻电镜成功解析新冠病毒细胞受体空间结构

91仪器信息网讯 2月19日凌晨，西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室（施一公任主任）研究团队的鄢仁鸿（一作）、周强（通讯作者）等在预印版平台bioRxiv上线最新研究成果：利用冷冻电镜技术，成功解析新冠病毒受体血管紧张素转换酶2（ACE2）的全长结构。成果对抗疫特效药研发具有重大指导意义，这也是全球首次成功解析ACE2的全长结构。

（注：预印本网站bioRxiv的所有论文未经同行评议）

几天前，2月15日，美国卫生总署(NIH)与美国得克萨斯大学奥斯汀分校Jason S. McLellan研究组合作在预印本平台bioRxiv上发表论文，报道了新冠病毒（2019-nCoV）S蛋白的首个冷冻电镜结构。

血管紧张素转换酶2（ACE2）是SARS冠状病毒（SARS-CoV）的表面受体，与刺突糖蛋白（Sprotein）直接相互作用。 ACE2也被认为是新冠状病毒（2019-nCoV）的受体，表现为严重的呼吸综合征。 B0AT1（SLC6A19）是中性氨基酸转运蛋白，其在肠道细胞中的表面表达需要ACE2。 发表成果中，西湖大学研究团队成功解析了与B0AT1结合的全长人ACE2的2.9埃分辨率冷冻电镜结构。 该复合物组装成ACE2-B0AT1异二聚体的二聚体，由于ACE2的肽酶结构域（PDs）转移，显示出开放和封闭的构象。 ACE2上新解析的类集合域（CLD）介导了同源二聚化。 结构建模表明ACE2-B0AT1复合物可以同时结合两个S蛋白，为冠状病毒识别和感染的分子基础提供了重要线索。

ACE2主要生理作用是促进血管紧张素的成熟，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。但当病毒入侵时，ACE2就被病毒“绑架”了。ACE2是SARS冠状病毒和人类冠状病毒NL63的受体，可以说是多数冠状病毒侵入人体的关键。

西湖大学研究团队称：“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人体的过程中，ACE2就像是‘门把手’，病毒抓住它，从而打开了进入细胞的大门。”

ACE2全长结构的解析，对于后续疫苗和抗病毒药物的研发，无疑提供了重要的结构生物学数据支撑。

根据西湖大学公布的资料，ACE2的全貌如下：

上面的蓝色和灰白色部分，是ACE2的两个结构PD（肽酶结构域）和CLD（样域），但ACE2很难在体外稳定获得，常常是与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1打包一同出现。

西湖大学研究团队给出假设：这个复合物极有可能稳定住ACE2，并通过共表达的方法，能够获得优质稳定的复合物，就构成了上面这种X形状。

在确定了ACE2的这种特殊存在形态后，就在冷冻电镜下解析了它的三维结构：

分辨率为2.9埃的ACE2三维结构图

整个ACE2的结构图

研究团队称，这一研究揭示了二聚体组装中全长ACE2的高分辨率结构。 建模分析表明，冠状病毒的两个S蛋白三聚体同时与ACE2二聚体结合。本研究的结构为阐明2019-nCoV感染的机制提供了一个重要的框架，并可能促进潜在疗法的发展。

第一作者鄢仁鸿（左）与通讯作者周强（右）

这项研究中，西湖大学的冷冻电镜和超级计算机中心分别提供了冷冻电镜和计算支持。并获得国家自然科学基金（项目31971123，81920108015，31930059）和浙江省重点研发计划（2020C04001）的资助。

▊关于浙江省结构生物学研究重点实验室

浙江省结构生物学研究重点实验室是西湖大学第一批获准成立的浙江省重点实验室之一。

研究内容和方向：旨在建设一个能够引领世界结构生物学研究方法和技术发展的重点实验室。实验室将围绕重要的生物学问题和技术需求，以冷冻电子显微学为核心（包括单颗粒冷冻电子显微镜三维重构、冷冻电子显微镜断层成像、冷冻电子显微镜交叉学科发展三个研究方向），以X-射线晶体学、化学生物学、蛋白质设计、分子动力模拟等相关学科为助力，充分发挥各前沿学科的优势，探索出一套高效的多学科人才合作研究新机制，开发出若干具有我国自主知识产权的革新技术与软件算法，取得一系列具有里程碑意义的结构生物学原创成果，促进浙江省乃至我国在相关领域内基础研究力量和创新能力的提升，以及相关研究成果的转化。

人员构成：国际著名结构生物学家、中国科学院院士、西湖大学校长施一公教授任实验室主任。中科院上海生科院植物生理生态研究所研究员张鹏教授任学术委员会主任。全球范围内遴选的多名优秀青年科学家担任重点实验室骨干。

发展方向：实验室将整合多学科优势，积极推进基础科研应用和后期成果转化，在未来5-10年开发一系列具有深远影响的结构生物学新成果新技术，促进浙江省生物技术、生物制药等相关产业的发展。

论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1