S1378-Ruxolitinib （INCB018424）_SELLECK,Ruxolitinib,INCB018424,JAK抑制剂,美国品牌_供应信息_91化工仪器网

Ruxolitinib (INCB018424)生物活性产品描述Ruxolitinib (INCB018424)是*个应用于临床的、有效的、选择性的JAK1/2抑制剂，IC50为3.3 nM/2.8 nM。作用于JAK1， JAK2与 作用于JAK3相比，选择性强130倍多。靶点JAK2JAK1IC502.8 nM [1]3.3 nM [1]体外研究在Ba/F3细胞和HEL细胞中，INCB018424有效地和有选择性地抑制JAK2V617F介导的信号传导和细胞增殖。INCB018424以剂量依赖性的方式显着地增加Ba/F3细胞的细胞凋亡。在Ba/F3细胞中，INCB018424(64 nM)致使线粒体去极化细胞增加一倍。INCB018424抑制来自正常捐助者和真性红细胞增多症患者的红细胞前体细胞的增殖，IC50分别是407 nM 和223 nM。 INCB018424有效抑制红细胞集落形成，IC50是67 nM。[1]体内研究INCB018424（180 mg/kg，口服，每日两次）导致JAK2V617F驱动的小鼠模型的生存率在处理22天后大于90％。在JAK2V617F驱动的小鼠模型中，INCB018424（180 mg/kg，口服，每日两次）显着降低脾脏肿大和炎症因子的循环水平，并优先消灭肿瘤细胞，造成显著延长的生存期，无骨髓抑制或免疫抑制作用。[1] 在骨髓纤维化的双盲试验中，Ruxolitinib组的主要终点达到41.9％，安慰剂组则为0.7％。 Ruxolitinib导致脾体积持续减少和总症状得分提高50％或更多。[2] 在Ruxolitinib（15 mg，每天两次）组内，共28％骨髓纤维化患者至48周时脾脏体积减少至少35％，而接受zui好的治疗组的比例为0%。Ruxolitinib致使脾脏长度减少了56％，而接受zui好的治疗组却增加了4％。Ruxolitinib组患者的生活质量得到提高和骨髓纤维化相关症状减少。[3]特征 推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验: [1]

结合试验重组蛋白是使用Sf21细胞和杆状病毒载体表达的，并通过亲和层析纯化。JAK激酶测定使用肽底物（-EQEDEPEGDYFEWLE）的均相时间分辨荧光测定法。酶反应是用Ruxolitinib或对照，JAK酶，500 nM肽，三磷酸腺苷（ATP; 1mM），和2％的二甲基亚砜（DMSO）反应1小时。 50％抑制浓度（IC50）时需要抑制50％荧光信号的INCB018424浓度。

细胞试验: [1]

细胞系Ba/F3和HEL细胞浓度3 M处理时间48小时方法2 103细胞接种于的96孔板的一个孔中，用溶于DMSO的INCB018424（0.2％DMSO终浓度）在37℃和5% CO2条件下温育48小时。存活率是通过使用细胞滴度格洛荧光素酶试剂或活细胞计数器测定ATP水平。数值转换为相比对照的抑制百分率， IC50曲线使用Prism的GraphPad数据的非线性回归分析拟合。

动物实验: [1]

动物模型JAK2V617F驱动的小鼠模型配制5％二甲基乙酰胺，0.5％methocellulose剂量180 mg/kg给药处理口服

不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）

 狒狒狗猴兔豚鼠大鼠仓鼠小鼠重量 (kg)121031.80.40.150.080.02体表面积 (m2)0.60.50.240.150.050.0250.020.007Km 系数202012128653动物A (mg/kg) = 动物B (mg/kg)  动物B的Km系数动物A的Km系数

例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。

大鼠剂量 (mg/kg) = 小鼠剂量 (22.4 mg/kg)  小鼠的Km系数(3) = 11.2 mg/kg大鼠的Km系数(6)

1

参考文献

[1] Quintas-Cardama A, et al. Blood, 2010, 115(15), 3109-3117.

[2] Verstovsek S, et al. N Engl J Med, 2012, 366(9), 799-807.

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Clinical Trial Information( data from http://clinicaltrials.gov)NCT NumberRecruitmentConditionsSponsor
/CollaboratorsStart DatePhasesNCT02267278Not yet recruitingMyeloproliferative DiseasesM.D. Anderson Cancer Center|MEI Pharma, Inc.December 2014Phase 2NCT02257138Not yet recruitingLeukemia|Myeloproliferative DiseasesM.D. Anderson Cancer Center|Incyte CorporationDecember 2014Phase 1|Phase 2NCT02251821RecruitingPrimary Myelofibrosis|Secondary MyelofibrosisFred Hutchinson Cancer Research Center|National Cancer In ...moreNovember 2014Phase 2NCT02253277Not yet recruitingChronic Myeloid LeukemiaNovartis Pharmaceuticals|NovartisOctober 2014Phase 1|Phase 2NCT02091752RecruitingPrimary MyelofibrosisNovartis Pharmaceuticals|NovartisSeptember 2014Phase 2

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化学数据

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分子量306.37化学式

C17H18N6

CAS号941678-49-5稳定性3年 -20℃粉状6月-80℃溶于DMSO别名 溶解性 (25 C) *体外DMSO61 mg/mL (199 mM)水 1 mg/mL ( 1 mM)乙醇 1 mg/mL ( 1 mM)*  1 mg/ml 指产品微溶或不溶
* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的，可能会和文献中提供的溶解度有所差异，这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。Chemical Name(3R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile