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盐酸达泊西汀是一种新型的5-羟色胺再摄取抑制剂,初用于治疗情感障碍,但在泄治疗方面得到广泛认可。临床数据显示其治疗男性泄药效显著,耐受性好,安全,副作用少,具有广阔的市场前景。本文研究了目前报道的达泊西汀合成路线,针对现有合成路线的缺点,设计了一条新的适合工业化生产的合成工艺。该路线以苯甲、丙二酸、乙酸铵为起始原料,通过Knoevenagel反应、NaBH4-I2还原反应、Eschweiler-Clarke反应、Williamson成醚反应得外消旋达泊西汀,利用D-(-)-酒石酸拆分得S-达泊西汀。本路线总产率14.8%(以苯甲计)。中间体结构经NMR进行表征,达泊西汀结构经NMR、MS进行表征。合成过程中探索了加料比例、反应时间、溶剂等对反应收率的影响。本文同时对盐酸达泊西汀进行了质量标准研究。对有关物质及含量测定进行了重点研究,建立了有关物质及含量的检测方法。考察了盐酸达泊西汀原料药的外观、溶解度、熔点、酸度等。盐酸达泊西汀原料药的含量大于99.0%,各有关物质含量均小于0.1%,总杂质小于0.5%,且S-盐酸达泊西汀的光学纯度e.e%大于99.9%。该合成路线原料廉价易得,各步反应操作简便易行,对原料药进行了初步质量研究,有利于实现产业化。
合成方法达泊西汀药物的合成方法有很多种，归结起来可分为两大类：大类是非手性的合成方法，即通过得到外消旋的达泊西汀或者其中间体，然后再进行拆分进而得到单一 S 构型的达泊西汀；第二大类是不对称合成方法，即通常是由金属催化或生物酶合成方法，不需要拆分直接合成S构型的达泊西汀。
1.非手性的合成方法
(1)以苯醛为原料合成达泊西汀以苯甲，乙酸铵和丙二酸经Mannich反应，然后通过N甲基化、成酯、还原、成醚，得到消旋的产物，进一步拆分得到手性达泊西汀。该方法起始原料苯甲和丙二酸价廉易得，但是化合物2的产率低，在合成过程中需要用到价格较贵的LiAlH4和 1-氟萘试剂。
图1为以苯甲为原料合成达泊西汀的路线
(2)以 1-萘酚为原料合成达泊西汀
以1-萘酚和3-苯基丙基溴反应，接着通过苄位自由基溴代、二胺取代得到消旋产物，通过拆分得到S构型达泊西汀。此路线的起始原料3-苯基丙基溴的价格较高，且溴化产率较低，存在一定的缺陷。3-苯基丙基溴也可以通过苯丙醇与二氯亚枫反应得到的3-苯基丙基氯来替代。
图2为以1-萘酚为原料合成达泊西汀的路线
(3)以(s)-3-氯苯丙醇为原料合成达泊西汀
以(S)-3-氯苯丙醇为起始原料，与1-萘酚反应生成醚，接着与甲磺酰氯和二甲一锅法反应，得到S构型的达泊西汀。该路线步骤比较少，不需要拆分直接得到达泊西汀，但是原料(S)-3-氯苯丙醇不宜购买，价格昂贵，反应条件比较苛刻。
图3为以(s)-3-氯苯丙醇为原料合成达泊西汀的路线
(4)以 3-氯苯丙酮为原料合成达泊西汀
以3-氯苯丙酮为起始原料，经还原，缩合，N甲基化，即得到外消旋化合物达泊西汀，再拆分得到S构型的达泊西汀。该路线中原料3-氯苯丙酮价格较贵，生产成本高。
图4为以 3-氯苯丙酮为原料合成达泊西汀的路线
2.不对称合成方法
(1)以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为原料合成达泊西汀
从 N-Boc-(R)-苯甘氨酸13出发，通过羧基还原为羟基、羟基甲磺酰化两步反应得到中间体14、再经氰化取代延长碳链、盐酸水解氰基为羧酸、还原羧酸后得到已知化合物10，后通过两步反应得到目标产物达泊西汀。该路线的原料 N-Boc-(R)-苯基甘氨酸不易得且价格较高，并且用到价格昂贵的硼和剧品NaCN，总的反应步骤也较长
图5为以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为原料合成达泊西汀的路线
(2)以(R)-1-苯基-1,3-丙二醇为原料合成达泊西汀
从(R)-1-苯基-1,3-丙二醇15出发，用对甲苯磺酰氯选择性保护一级羟基，再成醚、甲磺酰化、氨基取代反应，得到目标产物达泊西汀。该路线的手性原料 15 来源困难价格高。
图6为以(R)-1-苯基-1,3-丙二醇为原料合成达泊西汀的路线
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