Cell：陈列平团队重大突破！新型免疫抑制通路被发现！_91化工仪器网

前有荣获诺奖的PD-1与PD-L1免疫抑制通路，后又前几天刚刚报道的NKG-2A免疫抑制信号的发现。今天的华人科学家陈列平团队又发现了一条全新的免疫抑制通路。这些通路在肿瘤逃逸中均起到令免疫系统 刹车 的作用。现有的发现，可以从免疫检查位点的不同方面启动免疫抑制。今天，我们来看看，陈教授是如何发现LAG-3以及该通路重要的临床意义，该研究的进展发表于12月21日的《Cell》杂志。

免疫检查位点的作用机制我们讨论了许多次了。到目前为止包括James P.Allison和Tasuku Honjo教授发现的PD-1与PD-L1、Eric Vivier教授团队发现的NKG-2A以及此次陈列平教授发现的LAG-3。PD-1与此次发现的LAG-3主要存在于T细胞，而前几天刚发现NKG-2A则存在于T细胞和NK细胞。这三种分子在整个肿瘤免疫领域均起到 免疫刹车 作用。

此次最核心的主角之一 LAG-3其实最早发现于2003年，当时的研究人员发现这种名为淋巴细胞活化基因3（LAG-3）其作为受体具有很强的免疫抑制总用，当信号被激活时主要负责负性调控CD4和CD8+T细胞的增殖、活化及其免疫功能的发挥。虽然这一分子的主要作用早已被明确，但其配体一直存在着较大的争议，也就是说，究竟是谁猛踩了 免疫刹车 ，我们不得而知。

为了分析出LAG-3准确的配体，陈列平教授首先开发了一种名为Genome-scale receptor array（GSRA）的技术，用以筛选LAG-3的配体。这套GSRA技术的基本原理通俗点讲就是给众多分泌蛋白加上个 锚 。因为分泌蛋白种类繁多、数量巨大，不便于筛查。GSRA是给这些分泌蛋白加上跨膜结构域，令这些分泌蛋白牢牢地锚定在细胞表面，在利用抗原 抗体结合的原理使LAG-3去识别其特异性的配体。

通过这一技术平台，陈教授团队筛选出一种名为FGL1的分子，它能够于LAG-3紧密结合，随后研究人员证实了FGL1与LAG-3结合可以启动免疫抑制作用。

但问题是FGL1主要表达在肝脏和胰腺内，这和肿瘤又有什么关系呢？

研究人员随后对肿瘤数据库进行了生物信息学的统计分析，他们发现包括肺癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤FGL1的表达均被上调，这就可以一定程度的解释FGL1与LAG-3结合启动肿瘤免疫抑制的说法。

既然FGL1与LAG-3及其PD-1与PD-L1都可启动肿瘤免疫抑制，那么他们之间又有什么关系呢？研究人员发现FGL1与LAG-3的作用完全独立于PD-1与PD-L1，通过对PD-1受体阻断患者的分析发现，当FGL1表达水平高时，患者的预后往往更差，因此，同时阻断这两条通路或许更有利于肿瘤的治疗。

这一猜想已被小鼠实验证实，而最终的结果还是要通过人体实验来验证，我们期待陈教授接下来的人体实验。此次研究的亮点不仅是其利用的GSRA技术，更为重要的是明确了LAG-3的配体FGL1分子，其未来的抗肿瘤应用前景巨大！

参考文献：

Kurt Schalper, Lieping Chen. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3

（转化医学网）

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