仿制药注射剂一致性评价密封性检测-技术文章-北京丹普客包装技术有限公司

根据CDE发布的已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求，许多药厂开始考虑开展相应品种的一致性评价，这无疑是一个需要从新思考和投入的过程。

而于消费者而言，对于开展仿制药一致性评价可以增强消费者与医药公司的相互信任，有效的替代原研药，降低患者就医成本，今天要解析的就是一致性评价技术要求中关于注射剂密封性测试的一些要求。

 首先在技术要求的工艺验证部分中要求对于终端的灭菌药品，至少进行提交包装密封性验证，以及包材密封性验证，且方法需经适当验证。

 在传统的密封性测试方法中，包含有气泡法，染色法，而这两种方法在美国药典中都被归类为概率性测试方法，而概率性测试方法并不是药典的推荐方法，这是因为概率性测试方法包含有极大的不确定性因素，需要大量的样品测试以及实验方法改进，且很难做出严格的验证，比如气泡或染色的方法都需要操作员进行人眼观测，而不同的操作员之间会存在不同的感官差异，这个差异是不可控的并会产生很大的结果差异，所以美国药典推荐优先使用确定性测试方法。通过大量文献表明气泡以及染色法可以验证的密封性泄漏精度只有50微米，远远超过大部分微生物的侵入尺寸，对于无菌注射剂而言明显精度不足。

 在技术要求的第八部分：稳定性要求中要求稳定性考察需要在初期和末期进行无菌检查，其他时间可以采用容器密封性替代，容器密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证

 这里面的压力/真空衰减法在美国药典USP1207中就属于确定性的推荐方法，因为它的方法精度以及重复性都可以通过验证，也就是说这种方法可以判定完整性的好坏以及泄漏的尺寸大小，且实验完全由设备完成，不存在人员操作误差，而气泡法和染色法更多的优势则在于可以观测出完整性瑕疵出现的具体部位。

 无菌检查的方式通常选取微生物侵入法，这种方法也属于概率性测试法，因为不同菌种的尺寸不同，所以对于实验条件的设计就显得很重要，并且微生物侵入的前提条件是具备液体的流动，而泄漏不一定会产生液体流动，加之微生物侵入也需要操作员实现，将给结果带来比较大的偏差，而时间上通常微生物侵入需要数周得到结果，而真空衰减法只需要几秒钟就可以得到结果，可以大大降低药厂的工作强度。

 总的来说，笔者认为，针对复杂的包装系统，如预灌封或西林瓶，由于包装系统由几部分组成，加之不同的灌装工艺，包装系统的完整性风险也不尽相同，而无论是微生物侵入或是其他物理性能的测试，都是在尽量起到一种量化的风险把控。实际的泄漏问题通常更加复杂，仿制药企业应当做的首先是效仿欧美的产品工艺以及测试工艺尽可能的在包材辅料层面也尽量做到一致

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