如何科学合理地对待分子对接结果——中国生物器材网

这不是一个简单的问题，我没有做过系统性的研究，仅说一下经验之谈。欢迎大家留言讨论，各抒己见。将问题分解一下，本文主要回答两个问题：A、如何判断结合模式好坏？B、如何评价结合能力高低？

讨论的重点是结合模式的判断，因为我们已知现有的对接软件的打分函数预测能力非常有限，而且一般情况下是我们不能左右的。由于研究对象千差万别、研究内容错综复杂，很难有一个公认的标准去判断对错。我们对待分子对接结果的总原则是，尽可能多地获得来自实验方面的可靠信息，然后根据你对该体系的了解，做出合理的判断。若没有明确证据支持你排除某个结果，就接受它；从众多结果中，选择最合理的那个。

以下探讨，是在没有实验数据、文献参考的情况下进行的，因此，可用信息不多，这也是大家普遍遇到的情况。

根据 锁钥原理 和 诱导契合 理论，配体分子能够正确结合在蛋白口袋内，其在形状上和静电分布上应当与口袋吻合（互补），并有足够多或强的相互作用力来维持。其中，疏水作用是普遍存在的，氢键应当有若干个（视乎具体情况而定，有的配体根本没有形成氢键的条件，就不应勉强）。如果还具有其他相互作用，比如，经过证实的关键作用或者与实验揭示的关键残基发生相互作用，那么，应当视其为支撑你接受该结合模式的理由。注意，我们在这里的用词是 接受 ，说明我们并不具备 上帝视角 ，相对而言，我们只能选择一种逻辑上解释得通、理论上更合理的结果。

这是一个非常有用的信息。这意味着，在通常情况下，它们具有相似的结合模式。因此，可寻找各配体共同的结合模式，它们的打分就相对可靠地反映了结合能力。值得注意的是，并非必须选择Pose 1才算合理，Pose 2、Pose 3也是可以的，但最好不要太靠后（除非各Pose打分本身差别很小）。

但是，这里还有个问题，怎么知道打分靠不靠谱？我们知道，打分与实验活性数据的相关性较低，但在同系物预测中，相关性可以很高！那么，我们需要找到结合模式与打分的关系（构效关系SAR）。比如，配体A比配体B多一个苯环取代基，该苯环与口袋内的苯丙氨酸Phe形成 - 堆积作用。那么，我们有理由相信，A的打分比B要好，如果不是，那就可能打分不准或结合模式有问题。

结构差异小通常导致打分差异小，有可能小到无差别或趋势相反，这都很正常。比如，配体C比配体D只多出一个无足轻重的羟基，它没有形成氢键。那么，C和D的活性可能就无显著性差异。

总之，SAR应当是可以解释的。但在实际操作中，这个过程不会一帆风顺。比如，在结合模式大体上没问题的情况下，个别配体可能不符合你总结的 规律 。在你清楚自己做什么的情况下，可以做出调整（但切勿为解释而强行 创造 ）。比如，进行原位优化（in-situ minimization），或者干脆做动力学模拟，然后计算MM/PBSA结合自由能。

在没有额外信息的帮助下，我们倾向于相信对接程序。通常选择Pose 1，它的打分就是结合能力了。有一些小技巧可以帮助判断或优化，比如，该配体各Pose的打分是否普遍优于其他配体，分析其原因，如果合理，则打分合理；看全部配体的结合位置、结合取向是否大体一致，出现不一致时，其原因是否合理，剔除不合理，选择合理的；以合理的Pose的平均打分代替单一Pose的打分；采用多种打分函数进行一致性评价（consensus-based assessment）。

总之，有两个方面始终需要重点分析 结合模式与打分。打分并非只是对接程序给出的一个数值，它的意义应当建立在 正确 的结合模式基础上，打分高低应当在结合模式上找到合理解释。比如UCSF DOCK 6的Grid打分就给出了范德华力和静电力贡献。通常来说，范德华力与疏水作用、 - 堆积等非极性作用相对应，静电力与氢键、盐桥等极性作用相对应。用这样的打分来评价配体的结合能力，就相对靠谱了。
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