研究者辨认出减弱细胞因子药物震荡原先水分子新机制

　　中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛团队日前发现，甲基转移酶分子SETD2能够显著增强干扰素的抗病毒效应，促进机体抵抗病毒能力，提高干扰素疗法清除乙肝病毒效果。该发现为抗病毒免疫应答效应机制提出了新观点，也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路。相关成果发表于新一期《细胞》杂志。

　　干扰素是机体抵抗病毒感染的关键性细胞因子，可通过激活免疫细胞内信号通路而诱导出一系列抗病毒效应分子，从而激活和维持免疫系统抗病毒能力。干扰素是目前临床治疗乙型肝炎的常用药物之一，然而其疗效有限，因此，揭示干扰素抗病毒效应的具体机制以寻找有效防治病毒感染的新型免疫措施具有重要意义。在国家基金委、科技部973项目等资助下，曹雪涛院士与浙江大学医学院免疫学研究所陈坤博士以及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室联合攻关，针对表观遗传机制参与免疫应答过程与免疫性疾病发生，而目前尚不清楚表观遗传分子如何调控干扰素抗病毒免疫功能这一重要科学问题，通过高通量RNA干扰筛选体系分析了700余种表观遗传酶分子在干扰素抑制乙肝病毒中的作用，发现了甲基转移酶分子SETD2对于干扰素抑制乙肝病毒复制至关重要。通过制备肝细胞特异性敲除SETD2基因小鼠模型的体内实验，证实SETD2能显著增强干扰素抑制乙肝病毒以及其他多种病毒复制的体内效应。机制研究表明，SETD2分子通过其甲基转移酶活性，直接催化干扰素关键性信号蛋白分子STAT1的第525位赖氨酸发生单甲基化修饰(STAT1-K525me1)，从而促进干扰素效应信号的活化，诱导出更高水平的抗病毒蛋白，发挥更强抗病毒效应。

　　该研究揭示了甲基转移酶SETD2分子能够直接诱导干扰素信号蛋白分子的甲基化并促进干扰素抗病毒效应的重要功能，表明该发现丰富了人们对于机体抗病毒免疫调控机制的认识也为下一步开展相关研究提供了新思路。鉴于干扰素信号调控异常与炎症性疾病、慢性感染疾病发生发展等密切相关，该研究也为研发抗病毒、抗炎药物提供了潜在靶标，为干扰素临床应用方案的优化提供了新方向。