干细胞技术简介

ES细胞的转基因作用

  ES细胞转基因作用的一个重要应用是建立人类基因病的动物模
型。由于小鼠建模并不理想，所以，哪种动物更适合于这种研究，
以及它们在实验中是否易于管理就成为优先考虑的因素。例如，在
广泛使用实验动物进行的呼吸生理研究中，使用绵羊模型系统研究
囊性纤维化(cystic fibrosis)就比小鼠更为合适。当然，除非能
够在其他种属中获得和小鼠一样的由种系克隆的亚全能性细胞，否
则转基因作用的这一应用将只能继续仅限于小鼠。尽管现有技术还
展示了另一种被称作基因修饰的策略，即选择没有种系能力的细胞
，如胎儿成纤维细胞，然后将其细胞核转移到卵母细胞中，但这种
策略要求高超的技术，还会对胎儿带来相当大的损害。干细胞治疗
潜在的障碍

  人们对ESL细胞的主要兴趣在于探索利用它们修复疾病和损伤
造成的组织、器官的前景，但由此产生的许多新问题却并未受到应
有的重视。其中最突出的问题是，能否使干细胞高效、直接地分化
而产生纯净的培养物，里面只包含我们需要的分化细胞类型而不是
混合的细胞群。一旦获得了这种混合细胞群，就不可避免地要进行
从中严格剔除未分化或不适当分化细胞的工作。剔除的方法取决于
混杂的细胞能否被容忍以及如果可以容忍，容忍的边际是多少。一
种用于小鼠模型系统ES细胞分化的方法巧妙地解决了这个特殊问题
：向细胞中转人与抗生素抗性基因或荧光素蛋白基因编码区相连的
启动子，该启动子只能在所需分化细胞中驱动表达。最近的进展是
建立了可以进行遗传修饰的人ESL细胞。尽管这个方法达到了有效
筛选所需分化细胞的目的，但仍然存在着这些经过遗传修饰的细胞
能否为临床，而不仅仅为实验室所接受的问题。
  另一个与期待中的干细胞疗法密切相关的重要问题是所需细胞
类型的细胞周期状态。在某些情况下，移植物中包含有非有丝分裂
后的细胞不但无用，甚至有害；在另一些情况下，又需要这种细胞
存在以满足组织生长或转换率的需要。后一种情况发生于使ESL细
胞分化为干细胞而不是分化为所需类型的完全分化细胞。鉴于越来
越多的证据表明干细胞的生存需要特殊的小生境，证实这种分化可
能很难实现。在体外建立和维持适当的、能够富集组织特异性干细
胞的小生境很可能成为一种意义重大的挑战，应对这一挑战只能依
靠对个体组织生物学的透彻了解。
  另外一个与干细胞疗法有关的重要问题是移植到病损组织、器
官中的细胞能否成活和行使适当的功能。供体细胞在受到激素、神
经递质或可溶性生长因子作用时，将它们放置在远离病损的部位是
可行的。但是，如果无法使用上述物质，这些细胞在被疾病或损伤
重创的组织或器官中能否比原驻细胞活得更好就成问题了。我们怎
样才能瞄准在体外“制造器官”的远期目标，巧妙解决眼前的困难
呢?我们已经在‘‘清理’’神经退行性疾病(neurodegenerative
disease)的组织损伤方面取得了一些进展，举例来说，利用过表达
淀粉样前蛋白(amyloid precursor protein)的转基因鼠证实了抗
体介导清除脑内斑块的有效性。但这类干涉并不是在所有情况下都
需要，例如，将富含假定心肌细胞的分化ES细胞移植到大鼠左心室
的损伤区，也能够减少损伤区域的面积并增强心脏功能。

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