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近年来，在全球生物制药行业稳步发展的大背景下，我国生物制药行业发展正如火如荼，研发投入、生产能力、产业集中度均进一步提升。同时，国家政策积极，出台了一系列优惠政策，为我国生物制药产业发展提供了良好的大环境。为了帮助来自生物制药领域的用户学习、了解生物制药研发、生产、质量控制各工作流程中的创新解决方案，以提升生物制药用户的工作效率和质量，仪器信息网特别策划了“生物制药创新解决方案”系列采访。
数据分析对生物制药具有重要意义。应用高级数据分析技术能够帮助企业发现药物研发、生产过程中不易被察觉的问题，从而提高产品开发、工艺开发和制造工艺的效率、最佳性能和盈利能力。本期，仪器信息网在上周举行的“生物制药创新研讨会”期间采访了赛多利斯高级数据科学家David Wang、产品应用专家王琦。
赛多利斯高级数据科学家David Wang(左)、产品应用专家王琦(右)
仪器信息网：生物工艺的稳定生产是指什么?难点有哪些?
David Wang：从工艺角度看，简单地说，稳定生产指生物工艺过程变量及物料参数在一定范围内变化或波动时，生产的产品质量不会因此受到影响。难点在于如何定义和寻找这些变量和参数的范围及如何在生产中保证它们。传统的单一因素方法通常只考虑一个参数对产品的影响，而生物工艺过程往往非常复杂，它涉及到培养基的不同批次来源、细胞的接种密度、pH的变化趋势，甚至外界的温湿度等影响。蛋白的表达是一系列物理、化学和生物反应的最终体现，它们之间存在着千丝万缕的联系，单一因素的分析很有可能会顾此失彼。因此，我们需要更多的应用在线分析的技术和统计学工具寻找这些众多变量的范围和相互关系，以及它们之间对生产的影响。
仪器信息网：这里提到的统计学工具通常指的是什么?它是如何实现稳定生产的呢?
David Wang：这里的统计学软件通常指的是DoE和MVDA的概念。法规层面看，今年NMPA加入ICH，而ICH Q8中明确提出需要使用DoE和MVDA的统计学概念，给出生产工艺参数的操作空间以保证药品的质量，所以这将逐渐成为未来发展的主流。而从工艺层面看，DoE通过系统化的实验设计方案，以最小的实验量找出满足生产结果的参数设计空间和稳定操作点，保证最终结果满足要求的概率大于99%。MVDA是相对于单变量分析而言，它不仅会考察每个变量，而且会考察变量之间的交互作用， 及变量和时间对结果的影响。一个生产工艺往往持续2周甚至更长的时间，这个过程我们会获取到海量的数据，如何将这些大数据转化为我们可用的信息呢?MVDA会建立初始变量、大量过程变量以及其他变量与产品质量之间的逻辑关系，也就是模型，了解造成每一个最终产品质量变化的最终原因以及预防策略，及时纠正可能造成偏差的变量，从而确保稳定生产。
仪器信息网：赛多利斯在实现稳定生产方面有什么样的软件解决方案呢?
王琦：Sartorius Umetrics Suite提供MODDE和SIMCA两款DoE和MVDA的软件。MODDE不同于传统的DoE软件只解决因子筛选和条件优化的目的，它能够在此基础上通过统计学的方法模拟运算出每个实验结果的成功概率，给出满足产品质量的最稳定点作为设定点。另外，最终结果以图形化的形式呈现，而不是枯燥难以理解的数字和表格，让客户能够轻松识别变量或参数的设计空间和操作空间，易于理解。而MVDA中采用PCA、PLS、OPLS和O2PLS等数学模型，将生产的各个合格批次的所有变量信息整合成一个汇总的变量及其变化趋势，也就是将多维的数据降维成二维或者一维数据信息，建立变量随时间变化的模型和黄金批次，给出这个汇总变量的统计学变化范围，通常可设为正负3个SD，这样就能将复杂的生物工艺过程简单化。如果将SIMCA接入客户的数据库，那么生产中所有变量将同时进入软件服务器，经过模型处理后，以可视化的图形显示出来，通过对比已建立的黄金批次范围，判断此刻生产是否符合要求，最终实现稳定生产。
