原先国家标准通过观察 | 9306遗传学致癌性溶解操控导师前提解释

截图来源：2020版《中国药典》

2020版《中国药典》已正式发布，在四部中新增 9306遗传毒性杂质控制指导原则 （以下简称9306指导原则），以适应当前国外内法规（如ICH M7）和化学药品遗传毒性杂质控制的实际需要。

概述

遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），又称基因毒性杂质。9306指导原则主要关注致突变机制的遗传毒性杂质。致突变性杂质（mutagenic impurities）指在较低水平也可直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。

遗传毒性杂质和致突变性杂质的关系

9306指导原则包括危害评估方法、可接受摄入量（acceptable intake，AI）计算方法和限值制定方法。

9306指导原则不适用于：生物制品、中药和天然产物、已上市使用的辅料和包材等，但可参考其风险评估方式。

危害评估

致突变性杂质的危害评估方法通过监管机构要求、数据库、文献、定量构效关系评估和遗传毒性试验等评估方法，参考ICH M7等相关分类方法，根据致突变和致癌风险危害程度将杂质分为5类。

遗传毒性杂质分类、控制方式和限度依据

可接受摄入量计算

对于可接受摄入量的计算方法，有以下几种情况：

1、基于化合物特异性风险评估的可接受摄入量适用于已知可接受摄入量或每日允许暴露量（permitted daily exposure，PDE），这几年热点关注的N-二甲基亚硝胺（NDMA），其AI值约为96 ng/d。

2、基于毒理学关注阈值的可接受摄入量

对于无毒理学研究数据的杂质，可根据毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern，TTC）计算可接受摄入量，TTC为1.5 g/d。

3、与给药周期相关的和多个致突变杂质的可接受摄入量。

杂质的可接受摄入量（ g/d）

限值制定

有了上述过程得到的可接受摄入量，就可根据药物的每日最大用量计算杂质限度，公式如下：

在药品生产和药品标准提高及上市药品再评估过程中发现潜在遗传毒性杂质后，根据危害评估方法将杂质进行分类，然后计算杂质的可接受摄入量，结合生产工艺、检测方法、临床使用情况等制定合适的限值，也可采用公认的限值。

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