【院士论坛】肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望

肿瘤免疫治疗（包括免疫细胞治疗和免疫分子治疗）被认为是继手术、放疗和化疗后一种新的肿瘤治疗模式，是当前国际上治疗肿瘤等疾病基础和临床研究的热点。免疫治疗由于对一些肿瘤的疗效明显，于2013年被Science杂志评为年度十大科技突破之首。 ▲作者介绍 肿瘤免疫细胞治疗近年来因其疗效显著而备受瞩目。免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和DC在抗肿瘤免疫应答以及肿瘤免疫治疗中发挥了重要作用。其中，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞（CAR-T）技术和逆转肿瘤免疫抑制功能的CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法分别在血液肿瘤及黑素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果，如何进一步提高疗效、增加适应性肿瘤病种并控制其免疫相关的不良反应成为日后研究重点；NK细胞也将利用CAR技术和免疫检查点抑制剂进一步增强其在肿瘤治疗中的作用；DC作为第一个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗，在证明其安全无毒副作用的基础上，如何提高疗效成为关注热点。本文结合近年来肿瘤免疫细胞治疗的进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。 1  T细胞治疗 T细胞是目前认为唯一能够特异性杀伤肿瘤细胞的细胞。DC将抗原提呈给T细胞，诱导T细胞的活化和增殖，包括CD4+辅助性T细胞和CD8+杀伤性T细胞。肿瘤抗原特异性T细胞一直是肿瘤治疗的重要目标。目前来看，正在进行的针对T细胞的肿瘤免疫治疗，可以分为两大类，一类是T细胞过继疗法，主要包括Steve Rosenberg教授一直在进行的从患者TIL中扩增肿瘤特异性T细胞进行回输；另一类是通过基因修饰的方法，在正常T细胞表面表达能够识别肿瘤抗原的受体，包括T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因修饰T细胞（CAR）和嵌合抗原受体（himeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞（ CAR-T）。而第二类是免疫检查点抑制剂疗法。 2  NK细胞治疗 NK细胞是固有免疫系统中非常重要的一群细胞。NK细胞的功能执行主要通过两大类细胞表面受体，包括杀伤细胞活化受体（ killer activation receptor，KAR）和杀伤细胞抑制受体（killer inhibitory receptor，KIR）进行调控。 3  DC治疗性疫苗 目前基于DC的治疗性肿瘤疫苗，主要分为两种，一种是DC体外荷载抗原后，回输到患者体内，另外一种是诱导DC在体内摄取肿瘤抗原。二者的共同目的都是最大程度活化肿瘤抗原特异性CD4+和CD8+T细胞，发挥抗肿瘤效应。   免疫细胞治疗经过长足的发展，已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效，给人们带来了曙光。然而，如何进一步提高疗效与特异性，扩大适应证，是未来研究的方向。其中，对于免疫细胞的工程化修饰如何简便可行并具有肿瘤与患者个体化特点，尚需进一步优化；进一步深入研究免疫细胞回输体内之后迁移过程的分子机制以设法将其引导至肿瘤部位或者免疫激发器官，也是值得探索的一个方向；对于肿瘤细胞如何逃逸免疫监视与杀伤机制的深入研究，可以提供更多的肿瘤免疫治疗靶点。同时，结合精准医学发展，筛选生物标志物，从而可以预筛选过继细胞治疗可以发挥作用的肿瘤患者，将对于肿瘤的免疫细胞治疗具有非常重要的指导意义。另外，如何将传统的肿瘤治疗方法与现有的免疫细胞治疗相结合，或者将不同的免疫细胞疗法相结合，从而达到最好的疗效，仍需要进一步的探究。最后，利用健康大数据，建立新的免疫细胞治疗的评价体系，也显得非常重要：大量的临床数据分析发现，经过免疫治疗后患者的长期生存率往往高于客观反应率，而且，由于在免疫治疗早期肿瘤可能会因为淋巴细胞的浸润以及炎症反应而增大，因此，单纯检测肿瘤大小、肿瘤标志物等指标不能完全实际反应免疫治疗的效应，整体生存率可能才是最重要的指标，但对于临床试验而言，观察整体生存率可能会耗时过长而且费用增加。总之，肿瘤治疗是一个长期、复杂、需要不同治疗方案协同进行的过程，更深入了解免疫反应的调控因素，从不同的角度增强免疫细胞治疗的效应，将为肿瘤的免疫细胞治疗提供更多途径。

若媒体转载请注明版权 全文详见于《中国肿瘤生物治疗杂志》2016年23卷2期 基金项目国家重点基础研究发展项目（973计划）资助（No.2015CB964400），国家自然科学基金资助项目（ No.31270966，81471567），国家自然科学基金优秀青年资助项目（No.81522019），上海市浦江人才计划资助项目（No.14PJ1410800）