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近日，一项发表在权威期刊《自然》的重磅研究为癌症靶向治疗开辟了新的方向，来自德国、美国及加拿大三国的研究者们通过靶向基因组上的“超级增强子”区域开发出一种全新的癌症靶向治疗方案。
一提到基因突变，就让人感觉大事不妙！
尽管基因突变可以促使癌细胞大军永生、入侵和转移、促进血管生成等等，但与此同时，基因突变也为科学家开发抗癌药物提供了许多理想靶点。
这正所谓，基因突变也是一把双刃剑，既可以帮助癌细胞，也可以通过它来干掉癌细胞。
近日，一项发表在《自然》期刊的重磅研究为癌症靶向治疗开辟了新的方向【1】。来自美国俄亥俄州克利夫兰诊所、德国NCT海德堡Hopp儿童癌症中心（KiTZ）和加拿大多伦多儿童医院的研究人员，通过靶向基因组上的“超级增强子”区域开发出一种全新的癌症靶向治疗方案，并在室管膜瘤中证明了方案的可行性，为癌症患者带来新的希望。
1、超级增强子
增强子是什么呢？
简单而言，增强子就是基因组上的一段DNA序列，可以与转录因子相互配合增强基因的表达。例如，HeLa细胞中编码β球蛋白基因上游的增强子，可以使β球蛋白基因的表达增强200倍。
值得一提的是，人类细胞中增强子数量有近百万个，远远多于基因的数量。可以说，细胞的形态和功能不同，在很大程度上是由增强子决定的。
而超级增强子（super enhancer）又是什么呢？
顾名思义，超级增强子就是增强子的加强版。其概念主要是由MIT的Richard A.Young教授于2013年提出。当时，Young教授在研究小鼠胚胎干细胞时，意外的发现，胚胎干细胞多能性的维持，主要受少数几个转录因子和相应的增强子配合。相比于普通的增强子，这些增强子促进基因表达能力更强，是普通增强子的近4倍；同时，这些增强子主要负责调控决定细胞身份的基因表达，比如决定癌细胞身份的致癌基因【2】。因此，Young教授把这些增强子命名为超级增强子。
2、超级增强子与癌症
超级增强子和癌症又有什么关系呢？
一些研究者发现，大部分超级增强子在细胞内处于抑制状态，不同的细胞内，只有少量决定细胞身份的超级增强子被打开。而一旦细胞内哪怕一个超级增强子打开错误，或靶向错误的基因就足以导致肿瘤的发生。
不仅如此，许多肿瘤细胞关键致癌基因都是由超级增强子驱动的。同时，与正常细胞相比，在肿瘤发生过程中肿瘤细胞还会主动在致癌基因处构建超级增强子用以驱动致癌基因的表达。
因此，相比于单个的基因或分子，肿瘤细胞或许更依赖于超级增强子的活性。这也意味着，超级增强子是一个更加理想的抗癌靶点。
3、靶向超级增强子治疗癌症
在这篇《Nature》研究中，为了验证靶向超级增强子治疗癌症的可行性，研究人员开始了本次实验。
研究人员对42名包含了各种不同亚型室管膜瘤患者进行实验，因为室管膜瘤是一种对化疗耐药，目前也没有靶向治疗方案的恶性脑癌。研究者们以这种肿瘤来寻找可以作为靶点的超级增强子，并验证靶向超级增强子治疗癌症的可行性。
通过联合免疫沉淀结合高通量测序技术（ChIP-seq），全外显子测序（WES），全基因组测序（WGS），转录组分析，DNA复制数分析以及DNA甲基化数据，研究人员最终从42名患者的癌细胞中找到了近1700种癌细胞依赖的超级增强子，以及与之相关的致癌基因。这些超级增强子都具有显著的肿瘤特异性，主要在肿瘤细胞中被激活。
最终，研究者们确定了15个室管膜瘤癌细胞最依赖的超级增强子，缺少这15个超级增强子中的任意一个，癌细胞的生存能力下降至少50%。同时，在这1700个超级增强子中，有60%都是癌细胞所依赖的。因此，这进一步证明了，超级增强子是理想的抗癌靶点。
4、小鼠生存期延长40%
研究人员通过将自己的实验数据与华盛顿大学药物与基因作用数据库进行比对，找到了一种小分子物质，可以特异性抑制超级增强子对于室管膜瘤细胞内关键致癌基因，CACNA1H基因的增强作用。
同时，在室管膜瘤小鼠体内，研究人员发现，这种小分子物质可以使室管膜瘤小鼠生存期延长40%,并且几乎不会影响正常组织细胞存活。
▲抑制超级增强子可以延长室管膜瘤小鼠生存期
因此，这一实验表明，靶向超级增强子对于癌症的治疗是可行的。
正如本文通讯作者之一，德国NCT海德堡Hopp儿童癌症中心（KiTZ）项目负责人Kristian Pajtler教授所说，“我们发现了调控室管膜瘤发展的全新通路，通过使用特定的药物抑制这一通路，我们可以减缓癌细胞的生长速度，最终诱导癌细胞凋亡”。
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